NHL e malattie autoimmuni

Rischio di linfoma non-Hodgkin nei  pazienti con malattia autoimmune.

Diversi studi di coorte hanno valutato il rischio di sviluppare linfoma non-Hodgkin ( NHL ) nei pazienti con malattie autoimmuni, senza giungere a risultati conclusivi.

Ricercatori greci hanno condotto una meta-analisi di tutti gli studi di coorte disponibili riguardanti il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide e la sindrome primaria di Sjogren.
Tutte queste malattie autoimmuni sono associate a rischio di sviluppare linfoma non-Hodgkin.

L’analisi, che ha riguardato studi pubblicati tra il 1974 ed il 2005 ( aprile ), è stata effettuata su 20 studi clinici, dei quali 6 hanno riguardato pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico, 9 da artrite reumatoide e 5 da sindrome primaria di Sjogren.

La meta-analisi ha indicato un’ampia eterogeneità tra gli studi clinici.

E’ stato osservato un alto rischio di sviluppare linfoma non-Hodgkin tra i pazienti con sindrome primaria di Sjogren ( rapporto standardizzato di incidenza, SIR = 18.8 ), un rischio moderato per i pazienti con lupus eritematoso sistemico ( SIR = 7.4 ) ed un basso rischio per i pazienti con artrite reumatoide ( SIR = 3.9 ).

I valori di SIR per lo sviluppo di linfoma non-Hodgkin con la terapia antireumatica convenzionale, trattamento citotossico e trattamento con un farmaco biologico sono stati, rispettivamente: 2.5, 5.1 e 11.5. ( Xagena2005 )

Zintzaras E et al, Arch Intern Med 2005; 165: 2337-2344

Commento personale:

Chissà perché si sono dimenticati di precisare che il rischio è più alto nei pazienti curati prima con immunosoppressori?

Immuno-Genetica

Ruolo del gene NALP1 nella malattia autoimmune multipla associata alla vitiligine.

Alla base delle malattie autoimmuni e delle malattie autoinfiammatorie ci sono interazioni tra i fattori di rischio genetici ed i fattori ambientali scatenanti.

Ricercatori dell’University of Colorado e dell’University of London hanno compiuto uno screening per la ricerca di un gene sul cromosoma 17p13 che contribuisce allo sviluppo delle malattie autoimmuni ed autoinfiammatorie, tra cui vitiligine generalizzata, malattia tiroidea autoimmune, diabete autoimmune latente negli adulti, artrite reumatoide, psoriasi, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistemico e malattia di Addison.

L’analisi del DNA ha permesso di identificare il gene NALP1 che codifica per una proteina che svolge un ruolo di regolarizzazione del sistema immunitario innato.

Due specifiche varianti del gene NALP1 sono risultate associate alla vitiligine.

Jin Y et al, New Engl J Med 2007; 356: 1216-125

Fisiopatologia del dolore acuto e cronico.

Il dolore può essere considerato una sottocategoria di sensazioni somatiche associate a danno in atto o potenziale o espresse in termini di danno. Si tratta quindi essenzialmente di un meccanismo di difesa che sfrutta proprio a tal fine le vie del sistema limbico che conferiscono al dolore una forte componente emozionale. Per questa ragione la percezione del dolore risulta molto soggettiva. Le vie nervose e biochimiche attivate dalla sensazione dolorifica creano una serie di risposte molto complesse e articolate che coinvolgono il sistema endocrino e il sistema immunitario. Si spiegano così fenomeni come il trauma postoperatorio, quell’insieme di fenomeni, cioè, che incorrono dopo stimolazione nocicettiva prolungata e che comprendono essenzialmente maggiore suscettibilità alle infezioni, orientamento catabolico del metabolismo e squilibri omeostatici.

Modello fisiologico di dolore

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Corteccia cerebrale e sistema limbico

Elaborazione di segnali algesici in dolori

Gli stimoli algogeni (dolorifici, nocicettivi) sono percepiti come tali a livello della corteccia cerebrale, dopo essere stati elaborati. Come tutti gli stimoli, anche quelli “dolorifici” passano prima il midollo spinale o l’equivalente nucleo discendente del V paio di nervi cranici per il capo, quindi il talamo, dove vengono integrati e smistati.

• Una parte, la principale, giunge alla corteccia somatoestesica primaria e crea la base della sensazione.
• Un’altra parte si porta nel sistema limbico, dove la sensazione, confrontata con i ricordi (inconsci), influisce sul comportamento e sull’umore.
• Infine questa via si interfaccia con la corteccia prefrontale, e la sensazione dolore assume sfumature comportamentali legate alla personalità.
• In un approccio generale a questo contesto si possono riconoscere nel cervello due strutture fondamentali, entrambe coinvolte nella sensazione del dolore.
• La corteccia cerebrale: neocortex
• Il sistema limbico

La corteccia cerebrale gestisce gli eventi coscienti e cioè:

• i processi cognitivi
• le attività pianificate
• i movimenti intenzionali

I segnali algogeni (come tutti i segnali sensoriali) raggiungono la corteccia tramite il talamo. Dai nuclei Ventro Postero Laterali talamici le informazioni vanno alla corteccia somestesica primaria (area presilviana), dove seguono le integrazioni della sensibilità generale. La percezione cosciente del dolore ha luogo quindi unicamente nella corteccia cerebrale: al ‘dolore puro’ della corteccia somestetica primaria vengono aggiunte le sfumature emotive da parte della corteccia cerebrale prefrontale.

Sistema limbico e dolore

Alterazione del dolore nel sistema limbico

Il sistema limbico è una rete di neuroni che formano anse intorno alla parte interna dell’encefalo, mettendo in connessione l’ipotalamo con la corteccia cerebrale e con altre strutture . Sempre a partire dal talamo, per mezzo delle vie centrali talamo-limbiche, i segnali algogeni raggiungono il sistema limbico, dove vengono elaborati come elementi emotivi e inconsci. Le più importanti stazioni per l’elaborazione dei segnali algogeni sono:

• L’ippocampo, che ha un ruolo centrale nella formazione e nell’elaborazione della memoria a breve termine
• L’ipotalamo, che controlla fra l’altro l’ipofisi e quindi lo stato ormonale dell’organismo
• L’amigdala, che stabilizza l’umore e regola l’aggressività e il comportamento sociale

La proiezione dei segnali algogeni al sistema limbico è la base per l’effetto che ha il dolore sullo stato d’animo (il dolore rende irrequieti e tristi). Tuttavia, il sistema limbico influenza anche la percezione cosciente del dolore (chi è euforico o sotto choc non sente dolore) e viceversa (chi è ipocondriaco o ansioso sente in modo accentuato anche minimi dolori).

Dolore acuto e cronico

Evoluzione del dolore acuto in dolore cronico

È evidente che il dolore acuto ha una funzione difensiva: evita nuovi stimoli su una parte lesa. Il dolore acuto è un sintomo di una ferita, di una lesione o di una degenerazione organica. L’approccio terapeutico corretto è quello di curare la malattia a monte e di mitigare i dolori con strumenti adatti al dolore acuto. Se un dolore acuto per lungo tempo rimane invariato e / o se le condizioni socio-psicologiche sono alterate, esso si trasforma in dolore cronico. Meccanismi di sensitizzazione periferica e centrale alterano i meccanismi percettivi, creando una condizione percettiva “differente”, tale che alcuni bassi stimoli algici vengano interpretati come dolorosi iperalgesia, oppure stimoli normalmente non dolorosi vengono interpretati come dolorosi allodinia. Il dolore cronico è quindi una malattia (non un sintomo)! L’inutilità, la differenza, le ridondanza ed il potenziamento delle risposte caratterizzano l’alterazione della trasmissione integrazione dell’informazione dolore. L’approccio terapeutico, pertanto, può essere molto diverso rispetto al dolore acuto, farmaci che modulano le risposte e le relazioni tra neuroni diventano più importanti (antiepilettici, antidepressivi, oppioidi, benzodiazepine).

Modelli di dolore acuto e cronico

Elaborazione somatica dei dolori acuti e cronici

Nel dolore acuto (nocicettivo) sono maggiormente coinvolti:

• nocicettori
• riflessi spinali
• integrazioni talamiche
• corteccia
• riflessi e intenzioni corticali
• reazioni ormonali
• reazioni vegetative

Anche la parte limbica è coinvolta.

Nel dolore cronico invece gli stessi elementi funzionano in maniera “diversa”, fenomeni di sensitizzazione, lo sprouting neuronale (la neoformazione di sinapsi), riarrangiamenti dell’anatomia e della fisiologia recettoriale, portano ad un funzionamento anomalo, tale che non viene più sentito dal sistema come “self”, e viene interpretato il “rumore di fondo” patologicamente amplificato come dolore.

Il dolore percepito è come quello acuto (risultato indistinguibile) e anche le reazioni ormonali e vegetative: in questo caso, però, al dolore si aggiungono grande irrequietezza e tristezza.

Reazioni ai segnali nervosi algogeni

Reazioni ai segnali algogeni

Si capisce che il dolore, sia acuto (nocicettivo, sintomatico) che cronico (patologico) è da evitare.

Come illustra il grafico accanto, le reazioni ai segnali algogeni sono molteplici: riflessi motori, reazioni neurovegetative, ormonali e immunitarie, fino alle reazioni di carattere psichico e sociale. Tutte queste reazioni fanno parte di circuiti di regolazione sistemica.

Nocicettori, trasmissione dei segnali

Tipi di nocicettori

I Nocicettori sono neuroni con “terminali liberi”. I “terminali” (ma sarebbe meglio dire “iniziali”) si trovano ovunque nel tessuto connettivo lasso, in particolare nei tessuti connettivi dermici, mucotici, viscerali, vasali e di cute ossea (periostio). È sbagliato pensare che le sensazioni dolorose siano create esclusivamente dai nocicettori.

Esistono infatti Nocicettori Specifici che rispondono a stimoli sopra soglia dolorosi, e neuroni ad ampio range dinamico che rispondono a stimoli polivalenti (recettori meccanotermici). Questi ultimi esistono in stretta vicinanza con altri neuroni sensoriali, di tatto, di temperatura e di vibrazione, e sono raggruppati negli stessi nervi e gangli. Nel loro percorso dalla periferia al midollo e fino alla corteccia cerebrale sono concatenati tra di loro, per produrre alla fine una sensazione più o meno chiara. Non esiste un percorso netto di segnali solo nocicettivi.
Pare che i nocicettori forniscano segnali anche per stimoli fisici (pressione, trazione, temperatura) e stimoli chimici (acidità, alcalinicità esagerati).

Si distinguono due classi diverse di fibre nocicettive:

• Fibre C
• Fibre A-delta

le fibre A-delta sono ben mielinizzate e a conduzione rapida, mentre le fibre C (non mielinizzate) sono a conduzione lenta. Si riesce a distinguere coscientemente il tipo di fibra dal tipo di dolore: dopo uno stimolo doloroso la prima sensazione è chiara, pungente, acuta, superficiale mentre la seconda (più tardi) è ottusa duratura e profonda.

Nocicettori e sostanze

Neurotrasmettitori intorno alle sinapsi spinali

La trasmissione dei segnali potenziali di un neurone nocicettivo viene operata tramite glutammato-peptidi con la mediazione di calcio (Ca), che aprono i cancelli del Sodio / Potassio (Na / K), il che provoca la depolarizzazione del neurone successivo. Gli oppioidi (come la morfina) inibiscono questo processo.

Dolore cronico

Regolazione spinale del dolore

La regolazione spinale di un segnale algogeno è complessa: un segnale riflesso torna immediatamente agli organi prossimi alla fonte del segnale algogeno (ghiandole, muscoli vasali, viscerali e locomotori). Nello stesso tempo il segnale attraverso il midollo (neurone afferente) giunge nel cervello dove viene integrato, controllato ed elaborato. La risposta torna lungo un neurone efferente al relativo interneurone e (in base alla ‘decisione’ del cervello) amplifica o smorza la risposta nel neurone attivato.

Il primo riflesso è dunque una risposta pronta e incondizionata. Poi la risposta viene corretta secondo il “parere” del cervello e può essere amplificata fino al panico o smorzata fino alla letargia.

Cronicizzazione

Tipi di cronicizzazione del dolore

Fisiologicamente il dolore cronico si basa su diversi aspetti noti e forse su altri ancora ignoti:

• cronicizzazione periferica
• cronicizzazione spinale
• sensibilizzazione percettiva

La cronicizzazione del dolore è un grande problema terapeutico. Si parla di “dolori cronici” o di “malattia del dolore” quando il dolore persiste per più di 6 mesi (altri autori parlano di sei settimane). In realtà il fattore temporale può assumere importanza diversa e personale.

Fino a oggi si conoscono diversi meccanismi che sono coinvolti nella patogenesi del dolore cronico:

• I neuroni nocicettivi dopo un certo periodo di stimolo nocivo persistente modificano la comformazione ed il numero dei propri recettori*

La persistenza degli stimoli nei primi neuroni afferenti causa delle variazioni metaboliche, che tengono aperti i canali di trasmissione nei neuroni spinali.

• Nel sistema i neuroni coinvolti formano nuovi dendriti (sprouting): dove c’era un sentiero di trasmissione, si crea per così dire un’autostrada o anche ingorghi caotici.

Il processo fisiologico sembra essere simile a quello della cronicizzazione spinale e si parla quindi di sensibilizzazione percettiva.

Cronicizzazione periferica

Mediatori immunitari e sostanze algostimolanti

Nella cronicizzazione periferica viene mantenuta l’infiammazione per il circolo vizioso dei mediatori immunitari a partire dai neuroni nocicettori ( p.es. sostanza P) => sostanze algostimolanti dal sistema immunitario (p.es. istamina)! Per interrompere questo circolo occorrono antiinfiammatori come il Cortisone oppure Enzimi proteolitici. L’istamina (un ormone tessutale liberato dalle cellule immunitarie) induce la produzione e secrezione di “sostanza P”, la quale è il messaggero che spinge i vasi capillari a dilatarsi e ad aumentare la duttilità (edemi).

Cronicizzazione spinale

Cronicizzazione del dolore nei neuroni spinali

Normalmente i segnali nocicettivi arrivano tramite fibre Ad e C nel bottone sinaptico e liberano glutammato. Il glutammato apre dei recettori AMPA e NMDA. Tramite i recettori AMPA entra sodio Na+ nel neurone del corno dorsale e lo depolarizza. I ricettori NMDA rimangono “bloccati” per la presenza di magnesio Mg+. Se dei dolori persistono a lungo, il potenziale elettrico medio del neurone si abbassa. Questo toglie il blocco di Mg nei recettori NMDA e lascia entrare calcio Ca2+ nel neurone, il che induce una serie di processi:

• attiva la proteinkinasi (enzima) che lega fosforo P ai ricettori AMPA: facilita il passaggio di Na
• favorisce l’espressione di alcuni geni e la produzione di proteine (CREB, IEG), le quali funzioni non sono ancora chiarite
• in casi estremi induce la morte cellulare per apoptosi o necrosi

Se ci sono abbastanza recettori AMPA fosforilizzati e le modifiche cellulari sono rilevanti, il dolore diventa cronico anche senza la presenza di stimoli dai neuroni nocicettivi.

Cronicizzazione limbica

Cronicizzazione limbica: crescita di dendriti

Stessi meccanismi possono espletarsi nella corteccia emotiva (archi e paleo cortex)

• La plasticità dei dendriti. Dove passano parecchi segnali in continuazione crescono dei dendriti nuovi e il sentiero man mano diventa un’autostrada: il soggetto diventa fisiologicamente ipersensibile ai segnali dolorifici e iposensibile a tutti gli altri.
• Sempre di più il soggetto percepisce tutti segnali arrivanti (di diverso tipo) e prevalentemente quelli dolorifici. Sembra che il processo sia simile alla cronicizzazione spinale.

Questo meccanismo diventa fatale quando altri stimoli frustranti sul piano psicosociale si aggiungono a quelli dolorifici o quando è carente la presenza di stimoli appaganti.

Cause di dolore

Modello delle cause di dolore

Modello complessivo delle cause e degli effetti somatici del dolore

Essendo il dolore la punta percepibile di un intero iceberg di processi sottostanti, per lo più inconsci ed enormemente complessi, la ricerca di una “causa” specifica può a volte diventare assai problematica. È chiaro che la complessità dei processi in gioco comporta numerose difficoltà a livello terapeutico, ma a parziale consolazione resta il fatto che proprio grazie a questa complessità sono diverse le possibilità di interventi efficaci.

Tratto da Wikipedia

Ho pubblicato questo articolo poiché il dolore, specie cronico, è un correlato abituale nella maggior parte delle patologie  autoimmuni.

E’ mia intenzione mettere a punto trattamenti, non convenzionali, finalizzati alla risoluzione di questo problema che tanto incide sulla qualità della vita dei malati autoimmuni.

Sarà mia cura aggiornarvi, in questa sede, sui risultati che riuscirò ad ottenere.

Nano-tecnologie e diagnostica.

di Jane Palmer

Nanoparticelle d’oro progettate per rilevare proteine all’interno delle cellule, con il semplice uso di luce laser, potrebbero aprire la strada a strumenti di monitoraggio semplici e altamente sensibili utilizzabili per individuare coaguli di sangue ed altri disturbi.
Ricercatori scozzesi hanno dimostrato che queste particelle di recente ideazione sono capaci di rilevare la presenza di trombina, un biomarcatore per i coaguli di sangue, in campioni di sangue. Loro meta ultima, la creazione di test che prevedano l’iniezione dei nano sensori d’oro direttamente nel paziente, con la possibilità di misurare concentrazioni di proteine semplicemente facendo passare il laser attraverso la cute. Sul breve termine, questi strumenti permetteranno agli scienziati di studiare in maniera diretta come le proteine, ad esempio quelle coinvolte nelle infezioni virali, interagiscano con le cellule.
I sensori sono costituiti da un nucleo in silicio, del diametro di 120 nanometri, incapsulato in un sottile strato d’oro. Sul guscio d’oro sono montati degli aptameri, brevi filamenti di acidi nucleici progettati per legarsi a molecole specifiche. Quando l’aptamero viene investito dalla luce del laser, la molecola assorbe la luce e la respinge secondo un caratteristico spettro che viene chiamato il suo “segnale Raman.” Al momento di legarsi con una proteina, l’aptamero cambia conformazione, modificando di conseguenza anche lo spettro emesso. La superficie dorata del sensore amplifica il segnale incrementando i cambiamenti nel campo elettrico in risposta alla luce laser. “La particella d’oro fa le veci di un trasduttore per il laser,” racconta Colin Campbell, chimico per la University of Edinburgh, in Scozia, a capo della ricerca. Gli scienziati sono in grado di misurare i livelli presenti in soluzione della molecola in esame osservando i cambiamenti nello spettro. Facendo uso di questa tecnica, sono stati in grado di rilevare concentrazioni sub-femtomolari (10-12) di trombina nel siero umano. Lo studio è stato di recente pubblicata online su Chemical Communications. Secondo i ricercatori, la tecnica può essere adattata per rilevare un svariati tipi di proteine, ma hanno per ora deciso di concentrarsi sulla trombina.
In Gran Bretagna, paese dove i coaguli di sangue provocano all’anno una media di 25,000 morti, I medici eseguono una valutazione di rischio di coagulo su ogni paziente ammesso in ospedale contro il rischio di trombosi o coagulazione. Il test attualmente in uso richiede un prelievo di sangue ed un’analisi elaborata dove un anticorpo fluorescente si lega alla proteina. La nuova tecnologia offre l’occasione di monitorare con semplicità individui ad alto rischio ed evitare decessi da coagulo, afferma Campbell. Piuttosto che fornire una singola misura dei livelli di trombina, che sono soggetti a fluttuazioni, un simile test permetterebbe un monitoraggio continuativo e renderebbero possibile rilevare livelli pericolosi all’istante. “È molto importante riuscire a rilevare la presenza di proteine senza marcatori fluorescenti,” afferma Luke Lee, direttore del Biomolecular Nanotechnology Center presso la University of California, di Berkeley, non direttamente coinvolto nello studio. La marcatura a fluorescenza è complicata e soggetta a perdere di intensità, cosa che può confondere il segnale.
La ricerca ha dimostrato la capacità della nuova tecnica di rilevare concentrazioni minime di proteine in nulla più di un attolitro di sangue. Se una sensibilità tale è addirittura eccessiva per identificare un rischio di coagulo, è però importante in altri casi di malattie. Gli scienziati potrebbero registrare misurazioni in diversi organuli cellulari – compartimenti differenti all’interno della cellula – piuttosto che fare una valutazione di media sulla cellula intera. “Riuscire a rilevare la presenza della proteina a livelli di concentrazione così bassi è’ un risultato eccezionale,” afferma Lee. “Si potrebbe effettivamente individuare nella cellula cosa avvenga in un momento dato del processo di un’infezione virale,” dice Michael Ochsenkühn chimico presso la University of Edinburgh tra i ricercatori impegnati nello studio. Attualmente, gli scienziati di Edimburgo stanno utilizzando la tecnica per studiare le interazioni biomolecolari proprie delle malattie autoimmuni stanno anche studiando le interazioni tra ospite e agente patogeno per la ricerca virale. La squadra di Campbell ha già in precedenza dimostrato come gli involucri d’oro siano sicuri quando iniettati nelle cellule – né provocano morte cellulare, né impediscono il processo di crescita della cellula. Secondo i ricercatori, poiché l’oro non è interattivo, il corpo non rigetta l’impianto. Ma la tecnica deve ancora superare svariati ostacoli prima di poter essere utilizzata per applicazioni mediche. “Il limite di questo studio è dato dalla necessità di un aptamero capace di catturare una proteina specifica,” dice Jaebum Choo chimico analitico presso la Hanyang University in Corea, non coinvolto nello studio. “Se gli aptaemri specifici per la trombina sono ben noti, ad ora sono pochi quelli noti per altre proteine. Per lo sviluppo di questa tecnologia, biologi e biochimici dovranno impegnarsi ad individuare aptameri di riferimento per altre importanti proteine”.

Mieloma multiplo, Gammapatia monoclonale, MGUS, Amiloidosi: lo stato dell’arte.

M. Lazzarino

P. Zappasodi

Cosa vuol dire gammopatia monoclonale? Gammopatia monoclonale, MGUS, amiloidosi: nuovi orientamenti di diagnosi e terapia. Gammopatia monoclonale indica la presenza nel siero di immunoglobuline clonali cioè di immunoglobuline strutturalmente identiche. La presenza di una gammopatia monoclonale viene di norma evidenziata da un comune esame di laboratorio detto elettroforesi che analizza le frazioni proteiche del sangue. La diagnosi di gammopatia monoclonale richiede una serie precisa di esami ematologici. Tale alterazione deve essere seguita nel tempo poiché vi è un certo rischio di evoluzione verso un mieloma. L’amiloidosi è una patologia provocata dal deposito nei tessuti di frazioni immunoglobuliniche strutturalmente alterate. E’ una patologia sottodiagnosticata poiché i sintomi sono molto variabili. Se non riconosciuta precocemente l’amiloidosi può comportare importanti lesioni cardiache e renali.
Le gammaglobuline o immunoglobuline (termine abbreviato Ig) sono anticorpi che servono alla difesa dell’organismo contro agenti estranei Chimicamente sono proteine e si trovano nel plasma dove possono essere misurate e studiate con appositi metodi di laboratorio. Il termine gammopatia monoclonale indica la presenza nel siero di immunoglobuline clonali cioè di immunoglobuline strutturalmente identiche sia come catena pesante che come catena leggera. La presenza di una gammopatia monoclonale viene di norma evidenziata da un comune esame di laboratorio detto elettroforesi delle sieroproteine con cui si analizzano le frazioni proteiche del sangue. Il tracciato elettroforetico, detto comunemente elettroforesi, mostra in corrispondenza della frazione gamma (dove si concentrano tutte le immunoglobuline) la presenza di un picco omogeneo alto e stretto che si definisce comunemente picco monoclonale o componente monoclonale. Questa alterazione proteica salta immediatamente all’occhio del medico che ha ordinato l’esame poiché normalmente la frazione elettroforetica gamma (comprendente le gammaglobuline o immunoglobuline) è costituita da immunoglobuline eterogenee per classe e tipo (immunoglobuline policlonali). Le immunoglobuline policlonali si distribuiscono nel tracciato elettroforetico in una zona a base larga (sotto forma di una gobba arrotondata e non di un picco). Una gammopatia monoclonale può essere riscontrata in varie situazioni cliniche e nelle malattie caratterizzate da una proliferazione clonale di plasmacellule e cellule linfatiche, cioè delle cellule del midollo osseo e del sistema linfatico deputate alla produzione di immunoglobuline. La trasformazione tumorale di plasmacellule e cellule linfatiche produttrici di immunoglobuline provoca una proliferazione ed accumulo di tali cellule e la conseguente comparsa nel siero di una componente monoclonale di varia entità che rappresenta la spia della loro abnorme attività.

Come sono fatte le immunoglobuline?
Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi:
· IgG
· IgA
· IgM
· IgD
· IgE
Le immunoglobuline più rappresentate sono le IgG (800-1600 mg/dL), seguite dalle IgA (90-400 mg/dL), e dalle IgM (40-230 mg/dL). Le IgD e le IgE sono presenti nel plasma in quantità esigue.
Come struttura generale, ogni molecola di immunoglobuline è costituita da 2 catene pesanti legate fra loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una catena pesante). La classe di ogni immunoglobulina è definita dalla catena pesante (Y per le IgG, a per le IgA, δ per le IgM, d per le IgD, e per le IgE). Le due catene leggere sono di tipo k o di tipo λ.
Ogni plasmacellula produce una sola classe di immunoglobulina (G, A, M) con un solo tipo di catena leggera (k o λ).
La capacità dell’immunoglobulina di riconoscere le proteine estranee (ad esempio virus, batteri) e quindi di legarle e distruggerle è affidata alla porzione variabile delle catene la quale è in grado di legare l’antigene. La porzione variabile di ogni immunoglobulina viene costruita in modo specifico in risposta ad un determinato stimolo antigenico.
Il concetto di clonalità
In condizioni fisiologiche le molecole immunoglobuliniche sono diverse fra loro. Infatti oltre a comprendere 5 diverse classi, all’interno della stessa classe la porzione variabile è presente in innumerevoli combinazioni pari al numero dei differenti antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In condizioni fisiologiche le immunoglobuline sono quindi policlonali, perché generate da una popolazione eterogenea di plasmacellule, tutte diverse fra loro, cioè policlonali. Nelle gammopatie monoclonali, invece, nel midollo osseo si accumulano plasmacellule tutte identiche in quanto originate tutte da un’unica plasmacellula madre che è andata incontro ad un processo di proliferazione. Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono quindi monoclonali. Tutte le plasmacellule del clone producono la stessa immunoglobulina, con la stessa struttura chimica. Questa si accumula nel siero e dà origine alla componente monoclonale.
Le immunoglobuline monoclonali assumono nel tracciato elettroforetico un profilo diverso da quelle policlonali. Tutte si posizionano in regione γ, ma le Ig monoclonali hanno un profilo a picco alto e stretto in quanto la loro identità strutturale le fa migrare con la medesima velocità elettroforetica. Le immunoglobuline policlonali, invece, essendo strutturalmente eterogenee, hanno un profilo a gobba con base larga.
La figura sottostante mostra un tracciato elettroforetico normale (a sinistra) e quello di un paziente con gammopatia monoclonale (a destra). In quest’ultimo si osserva la presenza di un picco alto e stretto in zona γ: la componente monoclonale.

Nell’individuo normale la sintesi di catene pesanti e leggere avviene in modo ordinato e nelle quantità opportune. La cellula assembla catene pesanti e leggere a formare l’intera molecola immunoglobulinica e non vi sono residui apprezzabili. In alcune patologie delle plasmacellule come il mieloma, invece, la sintesi di catene leggere può essere superiore rispetto a quella di catene pesanti. In tal caso grandi quantità di catene leggere libere si accumulano nel plasma. Inoltre, essendo le catene leggere piccole molecole, passano il filtro renale e vengono eliminate nelle urine dove possono essere ritrovate anche in grande quantità (si misurano in mg/litro). Le catene leggere libere urinarie costituiscono la cosiddetta proteinuria di Bence-Jones.
Non sempre l’abnorme aumento della frazione elettroforetica gamma è indice della presenza di gammopatia monoclonale. Infatti alcune patologie croniche specie le epatiti croniche ma anche le infezioni croniche, le malattie infiammatorie croniche, le malattie autoimmuni, possono associarsi ad una ipergammaglobulinemia policlonale.
Quali malattie si possono associare ad una gammopatia monoclonale?
Non sempre il riscontro di una gammopatia monoclonale o componente monoclonale è sinonimo di malattia tumorale. Infatti vi sono le cosiddette gammopatie monoclonali di significato indeterminato (MGUS) che spesso restano invariate nel tempo senza sviluppare un tumore vero e proprio. Altre volte il riscontro di una gammopatia o componente monoclonale è la spia di una malattia proliferativa del sistema che produce le immunoglobuline (mieloma, macroglobulinemia di Waldenstrom, amiloidosi). Altre volte ancora, la componente monoclonale è una manifestazione collaterale di un linfoma o di una leucemia linfatica cronica. In alcune situazioni la componente monoclonale è di accompagnamento a patologie non ematologiche di vario tipo. La tabella seguente elenca le malattie che decorrono obbligatoriamente con una componente monoclonale e quelle che possono presentare occasionalmente una componente monoclonale.

Malattie con gammopatia monoclonale
Mieloma multiplo
Macroglobulinemia di Waldenstrom
Amiloidosi AL
Sindrome POEMS
Crioglobulinemia di tipo I e II
Malattia cronica da crioagglutinine
Malattia di Castleman
Malattie ematologiche che possono presentare occasionalmente una componente monoclonale
Leucemia linfatica cronica
Linfoma splenico della zona marginale
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma mantellare
Malattie non ematologiche con gammopatia monoclonale di accompagnamento
Infezioni (osteomieliti, pielonefriti, tubercolosi, infezione da HIV, ecc)
Neoplasie epiteliali (intestino, mammella, ecc)

Quali esami occorre eseguire in un paziente con gammopatia monoclonale?
Una volta sospettata la presenza di una componente monoclonale nel siero (o nelle urine) è necessario completare lo studio sieroproteico con appositi esami di conferma. Quindi si eseguiranno una serie di accertamenti per verificare l’eventuale presenza di una delle patologie elencate nella tabella e di cui la componente monoclonale può essere un sintomo. In ordine di probabilità, ma anche in dipendenza dall’entità della componente monoclonale, la prima ipotesi diagnostica è la MGUS (che rappresenta il 65% circa delle gammopatie monoclonali), segue il mieloma (15%), quindi la macroglobulinemia di Waldenstrom, l’amiloidosi, e via via le altre patologie in ordine decrescente di probabilità. Dato che la diagnosi di una delle due situazioni più frequenti, MGUS e mieloma, comporta atteggiamenti terapeutici e prognosi completamente diversi, non si può tralasciare alcuno degli esami che consentono di porre una diagnosi di certezza.
Oltre che al proprio medico curante, l’ematologo è lo specialista a cui ci si deve rivolgere per impostare gli accertamenti necessari per porre una diagnosi di certezza e programmare i successivi controlli. Dopo la visita ematologica, i primi accertamenti sono finalizzati alla tipizzazione della componente monoclonale. Di norma gli esami sul sangue vengono condotti assieme a quelli sulle urine.

Esami per la tipizzazione della componente monoclonale

Elettroforesi delle sieroproteine
Questo esame distingue e quantifica le frazioni proteiche del siero. Le varie frazioni proteiche si situano nel tracciato elettroforetico in bande diverse a seconda del loro peso molecolare ed appaiono come “onde” o “picchi”. Le immunoglobuline migrano in regione γ (in alcuni casi in regione ß). Mentre nel tracciato elettroforetico normale la frazione γ appare bassa ed arrotondata, il tracciato elettroforetico del paziente con mieloma o gammopatia monoclonale è caratterizzato dalla presenza in zona γ di un picco alto e stretto (picco monoclonale o componente monoclonale). L’elettroforesi consente inoltre di quantificare il picco monoclonale in grammi per decilitro (g/dL).
Dosaggio delle immunoglobuline
Quantifica i vari tipi di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM). Consente di quantizzare l’immunoglobulina patologica e di valutare al contempo il grado di soppressione delle frazioni immunoglobuliniche normali.
Immunofissazione su siero
Consente la tipizzazione della componente monoclonale. Identifica la classe della immunoglobulina (G, A, M) ed il tipo di catena leggera (k o λ). Quindi, la componente nonoclonale (ed il mieloma corrispondente) verrà definita ad esempio IgG k, oppure IgA λ, ecc.
Misurazione delle catene leggere libere circolanti
Misura le catene leggere libere nel siero (non legate alle catene pesanti) ed il rapporto k/λ
Immunofissazione su urine (ricerca della proteinuria di Bence-Jones)
Identifica e quantifica la presenza nelle urine di catene leggere libere k o λ (proteinuria di Bence-Jones). Solo le catene leggere passano attraverso il filtro renale. Quando la produzione delle catene immunoglobuliniche è sbilanciata, le catene leggere prodotte in eccesso restano libere nel plasma (non legate alle catene pesanti a formare l’intera immunoglobulina), passano attraverso il filtro renale e compaiono nelle urine.

Altri esami da eseguire in una gammopatia monoclonale

Esame emocromocitometrico
È il conteggio degli elementi del sangue: indica se vi è anemia, leucopenia, piastrinopenia. In particolare il livello di emoglobina indica se vi è una compromissione midollare da parte della malattia.
Calcemia
Dosa il calcio nel siero. È un indicatore del calcio mobilizzato dalle ossa ed è un parametro indispensabile per la stadiazione.
Creatina, VES, Funzionalità epatica, Proteina C
ß-2-microglobulina sierica
È un parametro di massa neoplastica utilizzato come fattore prognostico nel mieloma.
Aspirato midollare
Permette di stabilire se vi è una infiltrazione plasmacellulare midollare, di valutarne l’entità e le caratteristiche morfologiche. In condizioni normali le plasmacellule rappresentano meno del 5% delle cellule midollari. Nel mieloma tale percentuale è di solito superiore al 30%.
FISH su sangue midollare
È un esame di citogenetica molecolare che analizza i nuclei delle cellule in interfase per identificare le alterazioni geniche delle plasmacellule tumorali.
Radiografia dello scheletro (cranio, colonna, bacino, ossa lunghe)
Ricerca la presenza di lesioni ossee (osteolisi) a carico dei segmenti ossei esaminati.
Risonanza Magnetica della colonna vertebrale
Pur non essendo un esame di screening, in casi selezionati è utile per identificare precocemente lesioni ossee della colonna che non hanno ancora dato rarefazioni della struttura ossea evidenziabili con la radiografia standard. È l’esame più accurato per valutare un’eventuale compressione del midollo spinale.
Radiografia del torace ed ecografia dell’addome
Al termine di tali accertamenti l’ematologo potrà concludere per una gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), oppure stabilirà la presenza di un mieloma multiplo o di una macroglobulinemia di Waldenstrom, oppure sospetterà una amiloidosi, oppure diagnosticherà una delle altre patologie che abbiamo elencato, che si possono accompagnare a componente monoclonale.
Le gammopatie monoclonali di significato indeterminato
(MGUS: Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance)
Si tratta di una condizione clinica in cui l’unico riscontro anormale è di tipo laboratoristico: la presenza isolata del tutto asintomatica di una componente monoclonale sierica e/o urinaria, in genere di modesta entità e che resta stabile nel tempo.
La MGUS è dovuta alla presenza nel midollo osseo di un clone di plasmacellule il cui prodotto di sintesi è appunto la componente monoclonale. La gammopatia è detta “di significato indeterminato” poiché è incerta la sua origine e la sua evoluzione. Infatti, mentre in alcuni casi può evolvere verso una neoplasia ematologica ben definita (il mieloma multiplo o la macroglobulinemia di Waldenstrom), in molti altri casi la gammopatia persiste immodificata per decenni senza influenzare né la qualità di vita né la sopravvivenza. In passato veniva definita “benigna”, termine ora abbandonato poiché al al momento della diagnosi non è possibile prevederne l’evoluzione.
Qual è la sua incidenza? È più frequente nell’anziano: l’età media dei pazienti con MGUS è di circa 67 anni. È rara nei soggetti più giovani. Si osserva in entrambi i sessi con una discreta prevalenza negli uomini (M: 60%, F: 40%).
Quali sono le cause? Le cause non sono note né si sa cosa distingue dal punto di vista biologico le forme evolutive da quelle stabili. Come per il mieloma, sono stati considerati i fattori ambientali (esposizione a pesticidi o altri agenti chimici, radiazioni, agenti infettivi), ma per nessuno è stata definitivamente comprovata la responsabilità. È probabile che anche la perdita di efficienza del sistema immunitario, che aumenta con l’età, abbia un ruolo patogenetico.
Qual è la sua evoluzione naturale? La MGUS nella maggioranza dei casi resta stabile per parecchi anni, ma vi è un certo rischio di evoluzione in una malattia proliferativa come il mieloma o la macroglobulinemia di Waldenstrom. Il rischio di trasformazione può essere stimato nell’1% per anno. In uno studio a lungo termine su 1384 casi di MGUS diagnosticati e seguiti negli USA dalla Mayo Clinic tra il 1960 ed il 1994, la probabilità di evoluzione neoplastica è stata del 10% a 10 anni, del 21% a 20 anni, del 26% a 25 anni. Tra i fattori predittivi di trasformazione vi è il livello iniziale della componente monoclonale ed il tipo IgA.
Quali sono le caratteristiche cliniche? Il paziente con MGUS ha un quadro clinico del tutto asintomatico. In particolare, sono assenti tutte le alterazioni che caratterizzano il quadro clinico del mieloma. L’unica alterazione è di laboratorio e cioè la presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria, di solito riscontrata casualmente nel corso di accertamenti per altri motivi. Nelle tabelle seguenti sono illustrati i criteri diagnostici necessari per porre diagnosi di MGUS e le sue differenze rispetto al mieloma multiplo.
Esiste una terapia? Una MGUS non richiede alcun trattamento ma solo periodici esami di follow-up per monitorare una possibile evoluzione. È fondamentale che il paziente comprenda la necessità di effettuare controlli periodici pur in assenza di sintomi. La frequenza dei controlli verrà fissata dallo specialista ematologo. Un possibile schema è: controlli ogni 4 mesi nel primo anno, poi ogni 6 mesi e quindi, in presenza di stabilità, ogni 6-12 mesi.
Quali esami occorre effettuare per l’inquadramento di una MGUS?
Alla prima valutazione di un paziente che presenta una componente monoclonale sierica all’elettroforesi delle sieroproteine è necessario effettuare i seguenti accertamenti:
Visita ematologica: nella MGUS è negativa, in particolare il paziente è asintomatico
Elettroforesi delle sieroproteine
Dosaggio delle immunoglobuline: quantifica i vari tipi di immunoglobulina (IgG, IgA, IgM). Consente di stabilire se sono ridotte le frazioni immunoglobuliniche normali
Immunofissazione su siero: identifica la classe della immunoglobulina monoclonale (G, A, M) ed il tipo di catena leggera (k o λ)
Misurazione catene leggere libere circolanti: misura le catene leggere libere nel siero (non legate alle catene pesanti) ed il rapporto k/λ
Immunofissazione su urine (ricerca della proteinuria di Bence-Jones): identifica e quantifica la presenza nelle urine di catene leggere libere k o λ (proteinuria di Bence-Jones
Aspirato midollare: permette di stabilire presenza ed entità dell’infiltrazione plasmacellulare midollare. In condizioni normali le plasmacellule rappresentano meno del 5% delle cellule midollari. Nella MGUS le plasmacellule midollari sono meno del 10%
FISH su sangue midollare: analizza i nuclei delle cellule in interfase per identificare alterazioni geniche
Esame emocromocitometrico: nella MGUS i valori di emoglobina, leucociti e piastrine sono normali
Calcemia: nella MGUS è normale
Esami di routine (VES, funzionalità renale ed epatica, beta-2-microglobulina, proteina C, ecc)
Radiografia dello scheletro (cranio, colonna, bacino, ossa lunge): identifica eventuali lisi ossee (osteolisi). Nella MGUS sono assenti
Radiografia del torace
Ecografia dell’addome
Dopo la conferma della diagnosi di MGUS è importante seguire nel tempo il paziente. Ogni 4 mesi nel primo anno e quindi semestralmente è necessario controllare le proteine sieriche ed urinarie (emocromo, funzionalità renale, calcemia, elettroforesi delle sieroproteine, dosaggio immunoglobuline, misurazione catene leggere libere nel siero e nelle urine (ricerca e dosaggio della proteinuria di Bence Jones). In seguito, se la malattia dimostrerà stabilità ed il paziente rimarrà asintomatico, i controlli potranno proseguire a cadenza annuale.
Le più frequenti domande dei pazienti con MGUS
Che cos’è la gammopatia monoclonale di significato indeterminato o MGUS?
· È una patologia caratterizzata da un modesto accumulo di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo. Queste producono una piccola quantità di immunoglobuline clonali (tutte uguali fra loro) che vengono evidenziate all’elettroforesi delle proteine sieriche come un picco (picco o componente monoclonale). Non vi sono sintomi né alterazione della funzione dei vari organi.
Quali sono le cause della MGUS?
Le cause non sono note ma probabilmente diversi fattori (predisposizione genetica, fattori ambientali che provocano una stimolazione antigenica cronica) agiscono come concausa in modo non prevedibile.
Cosa induce a sospettare una MGUS?
Il riscontro, di solito casuale, di un picco monoclonale all’elettroforesi delle proteine sieriche, usualmente di entità inferiore ai 3 grammi per decilitro (g/dl), oppure di una proteinuria di Bence Jones di entità inferiore a 1 g/dl.
Quali sono gli accertamenti indispensabili per porre diagnosi di MGUS?
Indagini sul sangue: elettroforesi delle sieroproteine, immunofissazione, dosaggio delle immunoglobuline, emocromo, calcemia ed esami di routine
Indagini sulle urine: ricerca e dosaggio di catene leggere libere (proteinuria di Bence Jones)
Esami specifici: esame del midollo osseo (mieloaspirato)
Radiografia dello scheletro
A parte la presenza della componente monoclonale, nella MGUS tutti gli altri esami sono nella norma
Qual è il decorso clinico?
Nella maggioranza dei casi la MGUS resta stabile per parecchi anni, ma vi è un certo rischio di evoluzione in una malattia proliferativa come il mieloma o la macroglobulinemia di Waldenstrom. La probabilità di trasformazione è stimata essere del 10% a 10 anni, del 21% a 20 anni, e del 26% a 25 anni.
I pazienti con MGUS devono ricevere un trattamento?
No. Ma devono essere seguiti con periodici esami di laboratorio per monitorare l’evoluzione della componente monoclonale e cogliere precocemente eventuali segni di trasformazione.
L’amiloidosi AL: cosa è, la diagnosi clinica e di laboratorio, la terapia
Cosa è l’amiloidosi? Il termine amiloidosi indica patologie legate ad una alterata conformazione di proteine autologhe le quali aggregano in fibrille che si depositano nei tessuti e li danneggiano. L’amiloidosi AL (light-chain amyloidosis), o amiloidosi primaria, è il tipo di amiloidosi più frequente, con una incidenza di circa 0,8 casi ogni 100.000 abitanti per anno. È una patologia clonale dovuta al deposito nei tessuti di fibrille formate dall’aggregazione di catene leggere immunoglobuliniche strutturalmente anormali.
Il clone amiloidogeno:
Responsabile della sintesi di queste catene leggere amiloidogene è un clone di plasmacellule midollari che produce catene leggere strutturalmente alterate. Questo disordine della conformazione proteica provoca l’aggregazione delle catene leggere prodotte in fibrille di amiloide che si depositano progressivamente nei tessuti. Il clone plasmacellulare midollare è solitamente esiguo cosicché può sfuggire al semplice esame morfologico del midollo se non si impiegano tecniche particolari. L’amiloidosi AL condivide con la MGUS la presenza di una piccola componente monoclonale ed il basso numero di plasmacellule midollari, ma l’evoluzione è ben diversa. Fortunatamente, solo in pochi casi le catene leggere hanno la capacità di formare fibrille di amiloide. Infatti, su 1384 pazienti con gammopatia monoclonale seguiti alla Mayo Clinic per una media di 15 anni, solo 10 hanno sviluppato amiloidosi. La maggior parte delle catene leggere in grado di formare amiloide appartengono al tipo λ. Nei pazienti con mieloma, una minoranza stimata attorno al 15% presenta depositi di amiloide nei tessuti.
Le fibrille di amiloide posseggono una particolare capacità di depositarsi a livello di molteplici tessuti, con particolare predilezione per organi vitali come cuore, reni, fegato, nervi, che ne risultano progressivamente danneggiati. Da ciò la necessità di una diagnosi precoce dell’amiloidosi per poter iniziare tempestivamente le cure prima che il danno d’organo diventi incontrollabile.
La diagnosi di amiloidosi
La diagnosi clinica di amiloidosi può essere difficile dato che la malattia si presenta spesso in modo subdolo. La variabilità dell’esordio dipende dal fatto che molteplici organi possono essere interessati dal deposito di amiloide ed in misura diversa l’uno dall’altro. Sicché i sintomi di esordio possono essere i più vari. Oltre il 50% dei pazienti con amiloidosi ha interessamento renale o cardiaco; il 20% circa ha neuropatia; ed in oltre 2/3 dei casi si registra il coinvolgimento di più di un organo. I sintomi che possono far sospettare un’amiloidosi sono numerosi ed alcuni sono tipici della malattia: una proteinuria (che può procedere verso una sindrome nefrosica), disturbi del ritmo cardiaco ed ipertrofia del ventricolo sinistro all’ecocardiografia, ipotensione ortostatica, sincope, vertigini, epatomegalia senza cause apparenti, polineuropatia, sindrome del tunnel carpale, porpora periorbitale per fragilità capillare dovuta a deposito vascolare di amiloide, macroglossia. La comparsa di stanchezza e dimagramento inspiegabili è un sintomo frequente nel paziente con amiloidosi. Specie se uno di questi sintomi si associa al riscontro di una componente monoclonale anche esigua nel tracciato elettroforetico, la possibilità di un’amiloidosi deve essere tenuta ben presente e gli esami di screening devono essere avviati tempestivamente. L’impatto prognostico maggiore è dato dalla presenza e dall’estensione dell’interessamento cardiaco. Inoltre il grado dell’interessamento cardiaco condiziona la possibilità di impiegare terapie intensive quali il trapianto di cellule staminali ed aumenta il rischio di complicanze della terapia. I depositi di amiloide che infiltrano il miocardio sono causa di insufficienza cardiaca e di disturbi della conduzione con rischio di crisi di tachi-aritmia atriale o ventricolare. Data la frequenza e l’importanza diagnostica e prognostica del coinvolgimento cardiaco, l’ecocardiogramma è un esame particolarmente utile alla diagnosi. Un aspetto tipico è l’aumentata ecogenicità miocardica con caratteristico aspetto granulare. Uno spessore del setto interventricolare pari o superiore a 15 mm è tipico dell’amiloidosi cardiaca. La misurazione della concentrazione sierica di NT-proBNP o di BNP (B-type Natriuretic Peptide) è un marker sensibile di disfunzione miocardia che può essere utile anche per monitorare i risultati delle cure.
La diagnosi di laboratorio richiede la dimostrazione della componente monoclonale, la dimostrazione a livello midollare del clone plasmacellulare amiloidogeno, nonché la dimostrazione istologica di depositi di amiloide nei tessuti.
la ricerca, tipizzazione e dosaggio della componente monoclonale richiedono: elettroforesi sieroproteica, immunofissazione su siero ed urine, misurazione delle catene leggere libere circolanti.
la dimostrazione del clone plasmacellulare amiloidogeno richiede l’esame citologico dell’aspirato midollare con immunofluorescenza per catene k e λ
la dimostrazione istologica di depositi di amiloide nei tessuti è essenziale per la diagnosi. Il test diagnostico si basa sul fatto che i depositi di fibrille di amiloide colorate con rosso Congo hanno una caratteristica birifrangenza verde sotto luce polarizzata. Per quest’esame, la biopsia di organi quali rene e fegato (che potrebbero facilmente sanguinare) può essere vantaggiosamente sostituita dall’esame del grasso periombelicale ottenuto per aspirazione con ago sottile, o alternativamente, dalla biopsia di ghiandole salivari minori.
Terapia dell’amiloidosi
Lo scopo della terapia è ridurre o arrestare nel più breve tempo il deposito di catene leggere amiloidogene negli organi vitali e possibilmente ristabilirne le funzioni. Si sa infatti che i depositi di amiloide possono essere almeno in parte riassorbiti, consentendo un miglioramento della funzione degli organi colpiti. Quindi la terapia deve essere mirata alla soppressione del clone plasmacellulare midollare produttore delle catene leggere anomale. Bisogna ricordare, infatti, che alla base della malattia vi è sempre un clone di plasmacellule, che rimane molto pericoloso anche se appare di piccola entità.
La rapidità della risposta alle cure è un fattore essenziale nell’amiloidosi AL. L’efficacia della terapia nel sopprimere la sintesi della catena leggera amiloidogena può essere valutata mediante misurazioni seriate delle catene leggere libere nel siero mediante immunofissazione.

Linfociti T-helper 17 e malattie autoimmuni

Sarebbero i linfociti T helper 17 ad avere un ruolo determinante nello scatenamento delle malattie autoimmuni, fra cui fra cui psoriasi, artrite reumatoide, sclerosi multipla, morbo di Crohn e colite ulcerosa. A confermarlo è una ricerca condotta presso il Technion di Haifa, in Israele, e pubblicata sull’American Journal of Pathology.

I ricercatori hanno infatti constatato che la soppressione di queste cellule ha rallentato la progressione dell’encefalomielite allergica sperimentale (EAE) nell’animale di laboratorio.

Fino a poco tempo fa si riteneva che le cellule Th1, che secernono elevati livelli di interferone gamma, un mediatore dei processi infiammatori, fossero il fattore patogenetico di molte malattie autoimmuni. Dati più recenti hanno però suggerito la possibilità che a innescare il processo infiammatorio siano in origine cellule T antigene-specifiche che producono la molecola IL-17, ossia le cellule Th17.

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Sulla base di questi dati preliminari, Nathan Karin, G. Wildbaum e collaboratori hanno ipotizzato che le cellule T che esprimono l’interferone gamma servano in realtà da elemento di regolazione atto a bloccare lo sviluppo dell’autoimmunità. Essi hanno scoperto infatti che lo sviluppo dell’encefalomielite allergica sperimentale dipende dalla morte di queste cellule regolatorie all’esordio della patologia e che al contrario, l’inibizione precoce della soppressione di queste cellule blocchi lo sviluppo della malattia.

Inoltre, nel corso dello studio è emerso che la sovraespressione di interferone gamma nelle cellule che mediano l’EAE faceva sì che esse si comportassero piuttosto come cellule regolatorie antigene specifiche. La soppressione precoce delle cellule Th17 – hanno concluso i ricercatori – può dunque arrestare lo sviluppo dell’autoimmunità.

Ora, ha detto Karin, il suo gruppo di ricerca “intende esplorare se questo nuovo tipo di cellule regolatorie partecipino effettivamente alla modulazione della sclerosi multipla e, in caso affermativo, determinare il meccanismo di base del suo accesso al programma di morte cellulare programmata appena prima delle crisi di accelerazione della malattia.
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Celiachia e Autoimmunità

di R. Pellati

La celiachia è una malattia autoimmune che in-sorge non solo per l’esposizione al glutine, ma da una combinazione di fattori fra cui i geni (HLA-DQ2 oppure HLA-DQ8 o addirittura per entrambi) che predispongono al disturbo e anomalie nella struttura dell’intestino tenue. Sorprendentemente sembra che l’innesco ambientale, una suscettibilità genetica, e un “intestino permeabile” siano alla base anche di altre malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide.
In un individuo suscettibile, il glutine (frazione proteica alcool-solubile del grano, orzo e segale, caratteristica per la presenza di gliadine e glutenine) provoca uno stato infiammatorio e un danno intestinale, stimolando l’attività di diverse cellule del sistema immunitario. A loro volta queste cellule danneggiano il tessuto sano nel tentativo di distruggere ciò che percepiscono come un a-gente infettivo.
La celiachia è stata a lungo considerata una malattia rara fuori dall’Europa. Nel Nord America, i sintomi classici si riconoscevano in meno di un soggetto ogni 10.000. Ma Alessio Fasano (docente di Pediatria e Medicina, Direttore del Mucosal Biology Research Center e del Center for Celiac Research presso la University of Maryland School of Medicine) scrive su “Le Science” che un’indagine effettuata dal suo gruppo ha rilevato la malattia in un soggetto ogni 133 persone apparentemente sane, stabilendo così che la celiachia è quasi 100 volte più diffusa di quanto si pensasse. Altre indagini condotte in altri Paesi confermano questi dati. Mario Silano dell’Istituto Superiore di Sanità ricorda che la popolazione con la più alta frequenza di malattia celiaca (oltre 5 volte la media europea) è la Saharawi, un gruppo etnico che vive in un enclave del Sahara Occidentale (le ragioni di tale frequenza non sono ancora state chiarite).
Come mai un numero così grande di celiaci si-no ad oggi è passato inosservato? I sintomi classici (dispepsia e diarrea cronica) si manifestano solo quando sono danneggiate porzioni ampie ed essenziali dell’intestino. Se la disfunzione interessa solo un piccolo segmento dell’intestino e se l’infiammazione è moderata, i sintomi possono essere meno gravi o atipici.
Nella popolazione sana, specifiche giunzioni cellulari dette “tight junction” sigillano tra loro le cellule intestinali. Nei celiaci queste giunzioni si rompono, e permettono a una grande quantità di frammenti di glutine indigeribili di filtrare nel tessuto sottostante stimolando così le cellule del sistema immunitario. Le terapie che riducono la permeabilità intestinale potrebbero attenuare non solo la celiachia, ma anche altre malattie autoimmuni. Le tight junction sono formate da una sofisticata struttura reticolare di proteine e la Zonulina è una proteina che nell’essere umano e in altri animali superiori fa aumentare la permeabilità intestinale. Questa molecola regola il movimento dei fluidi, di molecole di grandi dimensioni e di cellule immunitarie fra i diversi distretti del corpo.
Poiché mantenere per tutta la vita un regime dietetico privo di glutine è difficile, sono state prese in considerazione varie strategie terapeutiche alternative: il “Larazotide”, per esempio, è un inibitore della zonulina che offre molte speranze di efficacia. Sono inoltre allo studio dei vaccini che dovrebbero esporre il sistema immunitario a dosi ridotte di glutine, basandosi sulla teoria che esposizioni contenute ma ripetute potrebbero indurre il sistema immunitario a tollerare il glutine.
Attualmente, sotto la guida di Carlo Catassi, Alessio Fasano e il suo gruppo all’Università del Maryland, ha iniziato uno studio clinico a lungo termine su neonati ad alto rischio per verificare se, con una dieta priva di glutine fino ad un anno di età, l’insorgenza della celiachia può essere impedita. I risultati preliminari suggeriscono che, ritardando l’esposizione al glutine, la probabilità che insorga la celiachia viene ridotta di 4 volte. Sarà anche interessante verificare se alcune strategie per la celiachia possono alleviare altre patologie autoimmuni.

Sclerosi multipla e influenze ambientali

“Se uno solo di due gemelli identici è affetto da sclerosi multipla, la malattia non sarebbe da ascriversi ai geni, ma a fattori ambientali”. Lo sostiene su Nature uno studio realizzato con una analisi genomica avanzata mai eseguita prima su omozigoti discordanti per la malattia. Nel giovane adulto la sclerosi multipla è la seconda malattia neurologica più frequente e la prima nella classifica delle patologie cronico – infiammatorie.

Le persone affette da sclerosi multipla (SM), malattia autoimmune demielinizzante causa di neurodegenerazione e disabilità nei giovani adulti, sono circa 1,3 milioni nel mondo, di cui 57.000 solo in Italia.

“Quando la SM colpisce un gemello omozigote, la probabilità che il fratello identico sviluppi la malattia è del 30%, contro un rischio pari al 4% nel caso di gemelli eterozigoti e altri fratelli: ciò suggerisce che la SM non è una malattia genetica in senso stretto”, spiega Sergio Baranzini, professore di neurologia all’Università della California di San Francisco (UCSF) e coordinatore del gruppo di ricerca, che ha visto fra i partecipanti anche la Stanford Medical School di Palo Alto, il National Center for Genome Resources di Santa Fe e la Wayne State Medical School di Detroit.

Oltre ai geni, infatti, altri fattori quali agenti tossici, virus, batteri, carenza di vitamina D, avrebbero un ruolo importante nell’insorgenza della malattia.

Il gruppo di ricerca americano ha individuato dove gli omozigoti sono realmente identici e dove sono presenti differenze genetiche (variazioni di sequenza) o epigenetiche (variazioni strutturali che influenzano l’espressione genica) che possono spiegare la suscettibilità per la malattia di uno solo dei gemelli.

Lo studio ha interessato tutti e tre i livelli organizzativi del DNA, analizzando la sequenza del genoma, i trascritti di RNA messaggero e le sequenze epigenetiche dei linfociti CD4+ (le cellule che scatenano la risposa autoimmune) di tre coppie di gemelli identici.

“Alla fine – dice Baranzini – non abbiamo trovato differenze evidenti che spieghino perché un gemello si ammali di sclerosi multipla e l’altro no, anche se un segno di distinzione nel genoma c’è ed è rappresentato dai livelli di espressione dell’RNA messaggero di alcuni geni: un gemello infatti sembra esprimere più frequentemente un allele rispetto all’altro (cd. sbilanciamento allelico), ma quesa differenza non è correlata alla malattia”.

Reference:

Baranzini S. E. et al., Genome, epigenome and RNA sequences of monozygotic twins discordant for multiple sclerosis, Nature 464, 1351-1356 (2010) | doi:10.1038/nature08990

MNC in Svizzera.

La Medicina Complementare cresce in Svizzera

Nel 2009 il popolo svizzero si è espresso a favore, tramite referendum, di una maggiore considerazione delle medicine complementari nel sistema sanitario e ha accolto la relativa modifica costituzionale. Ora le autorità federali e cantonali devono decidere quali misure concrete adottare a favore delle medicine complementari nei diversi settori del sistema sanitario.

Massimo Saruggia

Per certe cose le discussioni ideologiche, sempre più strutturate in una foresta digitale di mediocrità popolata da dilettanti, non vanno bene. Per certe cose ci vuole la Svizzera. In questi giorni infatti le associazioni di medicina antroposofica, di omeopatia, di fitoterapia e di MTC (Medicina Tradizionale Cinese) hanno presentato all’Ufficio Federale della Sanità Pubblica le domande di iscrizione delle loro prestazioni di medicina complementare nel catalogo delle prestazioni dell’assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie. La decisione del Dipartimento Federale è prevista per la fine dell’anno.
A volte gli svizzeri ci danno un po’ le vertigini. In loro si vede bene che la rinuncia alle impalcature teoriche e agli utensili metodologici classici può rendere coraggiosi e duttili; aumenta la mobilità e l’arte di mettere in scena l’essenza delle questioni. Ma questa scelta referendaria, inedita nel nostro paese perché moderna, sembra creare un effetto pulsar che tende a non esaurirsi. Infatti il Consiglio Federale ha approvato una mozione che chiede per i medici ed i farmacisti una formazione specifica in Medicina Complementare nel corso del loro programma di formazione di base. A questo insieme di decisioni inoltre si associano norme per l’agevolazione della immissione in commercio di medicamenti della medicina complementare. In Svizzera dunque troviamo un cambio di marcia, su questioni che in Italia restano per molti ancora incomprensibili, al limite del geroglifico.

ORMESI

L’ormesi e la sua relazione con l’omeopatia

di Paolo Bellavite

L’ormesi è un fenomeno biologico, farmacologico e tossicologico evidenziato da una stimolazione a basse dosi e inibizione ad alte dosi da parte di una medesima sostanza; considerando una curva nel tempo, un fenomeno ormetico è rappresentato da un’iniziale diminuzione di attività seguita da una risposta in cui l’attività del sistema trattato supera quella basale. Questo approccio matematico e statistico si applica ad una serie estremamente ampia di fenomeni – dalla medicina all’ecologia – e quindi l’ormesi ha giustamente assunto sempre maggiore rilevanza. L’ormesi ha avuto il grande merito di confutare con evidenze incontrovertibili la visione secondo cui il rapporto tra causa ed effetto sarebbe sempre di tipo lineare; questa confutazione di una vecchia idea ha fatto crollare come in un “domino” tante teorie particolari sbagliate, tra cui la pretesa della farmacologia “convenzionale” di una proporzionalità tra dose di un medicinale e suo effetto clinico. Uno dei massimi studiosi di ormesi, Edward J. Calabrese, fino a non molto tempo fa aveva sostenuto l’incompatibilità con le teorie omeopatiche, spingendosi a dichiarare che l’apparentamento con l’omeopatia (fatto ad esempio da Arndt e Schulz) aveva rappresentato, nel XX secolo, uno degli ostacoli all’accettazione dell’ormesi stessa nel mondo scientifico. Negli ultimi anni, Calabrese e collaboratori hanno iniziato a cambiare questa prospettiva e recentemente un intero fascicolo della rivista “BELLE Newsletter – Human & Experimental Toxicology” è stato dedicato alle relazioni tra omeopatia e ormesi. L’ormesi, parola-concetto che descrive una gran serie di fenomeni naturali e sperimentali, non rappresenta una “spiegazione” dell’omeopatia, perché nessun fenomeno di per sé può costituire una teoria. Ogni fenomeno di ormesi necessita di una sua teoria esplicativa, che individua il “meccanismo” che determina il comportamento paradossale dell’essere vivente nelle precise circostanze in cui è osservato. D’altra parte l’omeopatia è un metodo terapeutico fondato su alcuni principi – la similitudine, le minime dosi, la visione sistemica – che non sono ancora teorie scientifiche ma sono sulla strada per diventarlo. Il problema dell’omeopatia è lo stesso di ogni campo della medicina e della scienza, cioè che ogni teoria per “tenere” necessita di prove sperimentali. E qui avviene l’incontro proprio con l’ormesi, che rivitalizza e “prova” in modo scientificamente ineccepibile la frequenza e la realtà del fenomeno della “inversione degli effetti” di un medicinale secondo le dosi. Certamente, il “simile” omeopatico non è solo questo e le “dosi” omeopatiche non sono solo quelle – basse ma pur sempre “molecolari” – dell’ormesi attualmente accettata. Un altro limite dell’ormesi sta nel fatto che le sostanze “ormetiche” di tipo classico sono quelle che ad alte dosi hanno un effetto tossico, mentre non tutte le materie di partenza usate in omeopatia sono di questo tipo. Ma la strada è aperta e in compagnia di scienziati con mente aperta, competenza metodologica e – cosa non indifferente – capacità di incidenza nell’editoria scientifica, gli omeopati possono percorrerla con maggiore sicurezza.