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Esempi di tossicità da farmaci.

27 Dic

Cristiana D. S.

APPARATO GENITOURINARIO

INSUFFICIENZA RENALE
Farmaci maggiormente responsabili: cisplatino, metotrexato, mitomicina C, streptozocina, nitrosouree.
Questi farmaci sono controindicati quando la clearance della creatinina e’ <50 mL/min.
La nefrotossicita’ e’ l’effetto collaterale piu’ temuto del cisplatino. La sua incidenza e’ del 5% con idratazione adeguata e del 35% senza idratazione adeguata. La nefrotossicita’ da cisplatino si associa a ipopotassiemia e ipomagnesemia. La lesione primaria consiste nella necrosi dei tubuli contorti prossimali.
La nefrotossicita’ da metotrexato si verifica con dosi alte, >1 grammo/m2. Il meccanismo e’ duplice: il metotrexato induce un danno citotossico diretto sulle cellule tubulari renali e anche la cristallizzazione e la precipitazione di un suo metabolita insolubile, il 7-idrossi-metotrexato, a livello dei tubuli renali, con conseguente nefropatia ostruttiva. E’ per questo motivo che la nefrotossicita’ da metotrexato puo’ essere prevenuta da un’idratazione forzata e dall’alcalinizzazione delle urine, che hanno l’effetto di aumentare la solubilita’ del 7-idrossi-metotrexato.
Nel caso delle nitrosouree, la nefrotossicita’ e’ legata allo sviluppo di una nefrite interstiziale; anni dopo la somministrazione dei farmaci, le lesioni patologiche consistono in fibrosi interstiziale e sclerosi glomerulare.

SINDROME DI FANCONI
Farmaco maggiormente responsabile: ifosfamide.
Si tratta di una disfunzione dei tubuli prossimali, che e’ caratterizzata da ipofosfatemia (manifestazione piu’ frequente), amminoaciduria, glicosuria (NB: lo stick urinario e’ positivo per glucosio ma la glicemia e’ normale), e acidosi.

CISTITE EMORRAGICA
Farmaci maggiormente responsabili: ciclofosfamide, ifosfamide.
La cistite emorragica e’ dovuta soprattutto all’acroleina, un metabolita inattivo che e’ tossico per la mucosa uroteliale, ma anche altri metaboliti, tra cui la cloroetilazeridina e la cloroacetaldeide, possono contribuire a questo tipo di tossicita’. La cistite emorragica si verifica piu’ frequentemente con l’ifosfamide che con la ciclofosfamide, perche’ quest’ultimo farmaco produce meno acroleina.
La cistite emorragica puo’ essere prevenuta mediante idratazione forzata (2-3 litri/24 ore), irrigazioni della vescica, e somministrazione di Mesna (= 2-MercaptoEthaneSulfonate sodium [Na]), un composto sulfidrilico che inattiva l’acroleina.

CAMBIO DI COLORE DELL’URINA
Il colore normale dell’urina e’ giallo paglierino. Le antracicline -come la doxorubicina- fanno colorare di rosso le urine, e questo deve essere spiegato al paziente, che potrebbe interpretare il fenomeno come l’emissione di sangue nelle urine. La somministrazione di mitoxantrone puo’ dare un colore blu alle urine.

AZOOSPERMIA
Farmaci maggiormente responsabili: agenti alchilanti.
L’azoospermia e’ l’assenza di spermatozoi mobili e maturi nel liquido seminale, ed e’ una causa di sterilita’. L’azoospermia puo’ essere reversibile oppure no, e questo dipende spesso dalla dose: con la ciclofosfamide, l’azoospermia e’ reversibile se la dose totale e’ <10 grammi; con il clorambucile, se la dose totale e’ <400 mg.

SISTEMA NERVOSO

ENCEFALOPATIA ACUTA
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, metotrexato per via endovenosa o intratecale.
La somministrazione intratecale di metotrexato induce encefalopatia/mielopatia acuta e meningite asettica sia perche’ causa direttamente un’aracnoidite chimica, sia perche’ induce il rilascio di adenosina nel sistema nervoso centrale. Questa molecola e’ un potente depressivo del SNC. L’aumento dei livelli di adenosina e’ legato all’azione del metotrexato, che inibisce la sintesi delle purine. Dal punto di vista clinico, la neurotossicita’ indotta dal metotrexato puo’ essere migliorata dalla somministrazione di metilxantine (aminofillina, teofillina), che agiscono spiazzando l’adenosina dai suoi recettori.
Un’encefalopatia acuta e reversibile si verifica nel 35% dei pazienti trattati con asparaginasi, e si manifesta con confusione mentale, sonnolenza, e a volte stato stuporoso. Due meccanismi sono stati proposti per spiegare l’encefalopatia acuta da asparaginasi: il primo e’ la produzione di acido glutammico, che e’ noto per la sua neurotossicita’; infatti l’asparaginasi non solo idrolizza l’asparagina in acido aspartico, ma anche la glutammina in acido glutammico. Il secondo meccanismo proposto e’ la produzione di ammonio (l’asparaginasi idrolizza l’asparagina in acido aspartico e ammonio); e’ interessante notare che i pazienti trattati con asparaginasi hanno dei livelli ematici di ammonio elevati, cosi’ come quelli dei pazienti con encefalopatia epatica.

ENCEFALOPATIA CRONICA
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, carmustina, fludarabina, metotrexato.

DISFUNZIONE CEREBELLARE
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, 5-fluorouracile, procarbazina.
Le manifestazioni cliniche sono la dismetria, l’atassia, vertigini, disartria e nistagmo. La patogenesi della tossicita’ cerebellare da farmaci antineoplastici e’ legata alla distruzione specifica delle cellule di Purkinje nei nuclei cerebellari profondi.
Con il 5-fluorouracile, la tossicita’ cerebellare si manifesta nell’1% dei pazienti trattati, ed e’ reversibile; i sintomi scompaiono generalmente dopo 1-6 settimane dalla sospensione del farmaco.
Con la citarabina, la tossicita’ cerebellare si verifica a dosi >500 mg/m2; i sintomi iniziano dopo 4-5 giorni dall’inizio dell’infusione, e di solito si risolvono dopo una settimana.

DEFICIT DEI NERVI CRANICI
Farmaci maggiormente responsabili: cisplatino per via endoarteriosa, vincristina.
La neuropatia cranica da vincristina si manifesta soprattutto con deficit dei muscoli extraoculari, ma si osservano anche ptosi, paralisi facciale e laringea, e deficit dell’acuita’ visiva da compromissione del nervo ottico.

MENINGITE ASETTICA
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C per via endotecale, metotrexato per via endotecale (vedi sopra).

MIELOPATIA
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C per via endotecale, cisplatino, metotrexato per via endotecale (vedi sopra).

NEUROPATIA PERIFERICA
Farmaci maggiormente responsabili: cisplatino, paclitaxel, vincristina, vindesina.
La neurotossicita’ di cisplatino, vincristina e paclitaxel consiste in una neuropatia periferica di tipo sensoriale, caratterizzata da un deficit sensorio con distribuzione ”a guanto” e ”a calzino”. Altre manifestazioni neurologiche attribuibili al cisplatino sono la perdita della propriocezione, della sensibilita’ vibratoria, l’iporeflessia e il segno di Lhermitte. La neuropatia da cisplatino e’ di solito reversibile, ma il recupero avviene lentamente, nel giro di molti mesi dalla sospensione del farmaco.
Per quanto riguarda la vincristina, la neurotossicita’ e’ dose-dipendente e, se diagnosticata in tempo, e’ reversibile (ma occorrono alcuni mesi). Le manifestazioni cliniche della neuropatia periferica da vincristina includono la perdita della sensibilita’ con distribuzione ”a guanto” e ”a calzino”, parestesie alle dita delle mani e dei piedi, iporeflessia, perdita della funzione motoria con debolezza muscolare anche severa: paralisi di una mano, di un piede e talvolta addirittura una quadriparesi.
Non deve sorprendere che paclitaxel e vincristina abbiano degli effetti neurotossici sovrapponibili: infatti si tratta di due farmaci che hanno un meccanismo d’azione diverso (il paclitaxel promuove l’aggregazione dei polimeri di tubulina, mentre la vincristina ne promuove la depolimerizzazione), ma l’effetto finale e’ identico, cioe’ l’inibizione della mitosi per disgregazione del fuso mitotico (da qui l’effetto citotossico). Dato che i polimeri di tubulina servono non solo alla costruzione del fuso mitotico, ma anche a trasportare i mitocondri e i granuli secretori a livello delle cellule nervose, si comprende perche’ questi farmaci abbiano un effetto neurotossico.

NEUROPATIA AUTONOMICA
Farmaco maggiormente responsabile: vincristina.
La tossicita’ a livello del sistema nervoso autonomico si manifesta soprattutto con costipazione, ileo paralitico, dolore addominale, ritenzione urinaria, e ipotensione ortostatica.

CONVULSIONI
Farmaci maggiormente responsabili: alcaloidi della vinca, asparaginasi, busulfano, carmustina, ciclofosfamide, cisplatino, etoposide, metotrexato, paclitaxel, teniposide.

APPARATO CUTANEO

ORTICARIA / ANGIOEDEMA
Farmaci maggiormente responsabili: asparaginasi, ciclofosfamide, cisplatino, mecloretamina, melfalan, metotrexato, tiotepa.

ERUZIONI MACULARI E PAPULARI
Farmaci maggiormente responsabili: busulfano, dacarbazina, idrossiurea, metotrexato.

FOTOSENSIBILIZZAZIONE
Farmaci maggiormente responsabili: dacarbazina, 5-fluorouracile, metotrexato, vinblastina.

REAZIONE DA RICHIAMO DELLA RADIAZIONEFarmaci maggiormente responsabili: actinomicina D, antracicline, etoposide, idrossiurea, metotrexato.
Questo effetto collaterale consiste nella comparsa di eritema e desquamazione cutanea nelle aree precedentemente esposte a radioterapia (anche alcuni anni dopo la radioterapia).

VASCULITE
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, idrossiurea, metotrexato.

SINDROME MANI-PIEDI
Farmaci maggiormente responsabili: 5-fluorouracile, capecitabina, doxorubicina.
La sindrome mani-piedi consiste in eritema, edema e parestesie a livello dei palmi delle mani e delle piante dei piedi.

NECROSI DA STRAVASO
Lo stravaso di farmaci chemioterapici dall’interno di una vena ai tessuti circostanti, a causa di un posizionamento erroreo dell’agocannula, puo’ provocare un’irritazione locale o una necrosi.
In seguito ad uno stravaso, i farmaci irritanti (cisplatino, etoposide, dacarbazina, carmustina) producono infiammazione senza necrosi.
I farmaci vescicanti (antracicline, alcaloidi della vinca, mitomicina C, mecloretamina, actinomicina D) producono infiammazione, ulcerazione e necrosi tissutale. Il dolore e’ intenso e inizia immediatamente; dopo alcune ore insorgono eritema ed edema locale; dopo alcuni giorni si sviluppa un indurimento locale, ed entro 1-4 settimane necrosi e ulcerazione (25% dei casi).
La risoluzione spontanea di una necrosi da stravaso non si verifica quasi mai. La necrosi da stravaso e’ una di quelle complicazioni che nessun oncologo vorrebbe incontrare nella sua carriera, perche’ puo’ comportare la necessita’ dell’amputazione dell’arto nei pazienti in cui si e’ verificata. Per questo motivo si raccomanda, quando possibile, che medici e infermieri evitino le vene della fossa antecubitale quando somministrano farmaci vescicanti.
Se per sciagura si e’ verificato uno stravaso, ecco cosa bisogna fare:
1) Tentare di aspirare il farmaco dall’ago.
2) Se non viene aspirato niente, rimuovere l’ago.
3) Per alcuni farmaci chemioterapici esiste un antidoto (per cui l’ago puo’ essere lasciato): applicazione topica di dimetilsulfossido (DMSO) per antracicline e mitomicina C, ialuronidasi per gli alcaloidi della vinca (promuove la dispersione del farmaco), e sodio tiosolfato per la mecloretamina (inattiva il farmaco).
4) Applicare impacchi di ghiaccio nell’area dello stravaso. Fanno eccezione gli alcaloidi della vinca, che richiedono l’applicazione di impacchi caldi.
5) Mantenere elevata l’arto interessato per 48 ore.
6) Se dopo 48 ore la lesione peggiora o il dolore e’ aumentato, ottenere una consulenza di un chirurgo plastico.

ALOPECIA
La perdita dei capelli comincia dopo 2-3 settimane dall’inizio della chemioterapia, ma si verifica solo con alcuni farmaci antineoplastici, e non in tutti i casi: per esempio, l’alopecia si verifica nel 60% dei pazienti trattati con irinotecan e nel 30% di quelli che ricevono vincristina.
Anche la modalita’ di somministrazione e’ importante: la perdita di capelli si verifica nel 100% dei pazienti quando la doxorubicina viene somministrata in bolo ogni 3-4 settimane, ma e’ minima quando lo stesso farmaco viene somministrato in dosi divise settimanalmente.
I capelli ricrescono quasi sempre quando la chemioterapia viene sospesa, pero’ il colore o l’aspetto possono essere diversi da quelli originali (per esempio, possono ricrescere un poco ricci).

LESIONI UNGUEALI
Bleomicina, docetaxel e paclitaxel possono causare onicolisi, cioe’ una distruzione delle unghie che puo’ essere anche severa. Il 5-fluorouracile puo’ indurre la comparsa di bande ungueali di colore nerastro, e il mitoxantrone puo’ far cambiare in blu il colore delle unghie.

OCCHI

CONGIUNTIVITE
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, capecitabina, doxorubicina, 5-fluorouracile, metotrexato.
La congiuntivite da citarabina si sviluppa generalmente nei primi tre giorni di terapia, e puo’ essere prevenuta dalla somministrazione di colliri a base di corticosteroidi.

UVEITE NECROTIZZANTE
Farmaco maggiormente responsabile: mecloretamina.

RETINOPATIA
Farmaci maggiormente responsabili: nitrosouree per via endoarteriosa.

EDEMA PAPILLARE / NEUROPATIA OTTICAFarmaco maggiormente responsabile: cisplatino.

ORECCHIE

OTOTOSSICITA’
Farmaco maggiormente responsabile: cisplatino. L’ototossicita’ si verifica nel 5% dei pazienti trattati con cisplatino, e i sintomi sono il tinnito e il deficit uditivo a livello delle frequenze alte.

DISTURBI METABOLICI

IPERURICEMIA
Farmaci maggiormente responsabili: agenti alchilanti.

SINDROME DELLA LISI TUMORALE
Farmaco maggiormente responsabile: Ara-C.

SIADH
Farmaci maggiormente responsabili: ciclofosfamide, vincristina.
La SIADH (= sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico) si manifesta con iponatremia, e si puo’ complicare con convulsioni e morte.

REAZIONI SISTEMICHE

FEBBRE
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina, citarabina, dacarbazina, gemcitabina.
La febbre compare nel 30% dei pazienti trattati con gemcitabina. Una sindrome simil-influenzale si verifica in quasi il 50% dei pazienti trattati con dacarbazina ad alte dosi e nel 25% dei pazienti che ricevono le prime dosi di bleomicina.

REAZIONI DA IPERSENSIBILITA’
Farmaci maggiormente responsabili: asparaginasi, bleomicina, paclitaxel.
Le reazioni da ipersensibilita’ includono l’orticaria (la piu’ frequente), brividi, febbre, laringospasmo, asma e shock anafilattico. Esse si sviluppano entro 1 ora dalla somministrazione del farmaco.
A causa della possibilita’ di reazioni da ipersensibilita’ alla bleomicina, prima di iniziare questo farmaco e’ opportuno somministrare una dose-test.
Per quanto riguarda il paclitaxel, la maggior parte delle reazioni da ipersensibilita’ si verifica dopo la prima o la seconda dose. L’incidenza di queste reazioni e’ stata ridotta al 2% mediante l’impiego di un regime di premedicazione, che include un cortisonico e due farmaci antiistaminici (un H1-bloccante come la difenidramina e un H2-bloccante come la ranitidina).

ASTENIA
Anche se noi medici diamo scarsa importanza a questo tipo di tossicita’, e’ necessario ricordare che l’effetto collaterale piu’ frequente della chemioterapia e’ l’astenia: la grande maggioranza dei pazienti sottoposti a chemioterapia si lamenta di malessere aspecifico e astenia, che possono durare per una settimana o più.

REFERENCE
G. Talamo. Pathophysiology of emergency illness due to treatment of cancer. In: Oncologic Emergencies, edited by Brian Decker Publishing (Cancer Medicine Series), 2002 (in press).

 
 

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